代謝過程での薬物相互作用
薬物代謝過程での相互作用でもっとも多いものは、シトクロムP450に起因するものです。
薬を何度も服用しているうちに、特定の代謝酵素の量や活性が増加または減少することで、その薬や他の薬の代謝に影響がでることがあります。
- 薬物代謝を亢進させることを酵素誘導
- 薬物代謝を遅延または阻害することを酵素阻害
と呼びます。
| 分子種 | 局在組織 | 特徴 | 主な基質 |
|---|---|---|---|
| CYP1A1 | 肺 | 喫煙者に発現 | ベンゾ[α]ピレン |
| CYP1A2 | 肝臓 肺 | 喫煙により酵素誘導 | テオフィリン（商品名：テオドール） プロプラノロール（商品名：インデラル） ラメルテオン（商品名：ロゼレム） |
| CYP2A6 | 肝臓 肺 鼻粘膜 | 遺伝多形性 | アセトアミノフェン（商品名：カロナール） ニコチン |
| CYP2B6 | 肝臓 小腸 | フェノバルビタール（商品名：フェノバール）で酵素誘導 | シクロフォスファミド（商品名：エンドキサン） |
| CYP2C9 | 肝臓 小腸 | タンパク結合性が高い酸性薬物を主に代謝 | イブプロフェン（商品名：ブルフェン） トルブタミド（商品名：ヘキストラスチノン） ジクロフェナクナトリウム（商品名：ボルタレン） フェニトイン（商品名：アレビアチン） メフェナム酸（商品名：ポンタール） |
| CYP2C19 | 肝臓 小腸 | 遺伝多形性、日本人の約20％欠損 | イミプラミン塩酸塩（商品名：トフラニール） オメプラゾール（商品名：オメプラール） ジアゼパム（商品名：セルシン） |
| CYP2D6 | 肝臓 腎臓 消化管 | 遺伝多形性、量は少ないが多くの代謝に関与 | コデインリン酸塩水和物（商品名：コデインリン酸塩） ハロペリドール（商品名：セレネース） プロパフェノン（商品名：プロノン） プロプラノロール塩酸塩（商品名：インデラル） メトプロロール酒石酸塩（商品名：セロケン/ロプレソール） |
| CYP2E1 | 肝臓 肺 消化管 | エタノールで酵素誘導 | エタノールクロルゾキサゾン（商品名：スラックシン） |
| CYP3A4 | 肝臓 肺 小腸 | 多種多様な薬物を代謝 | アミオダロン塩酸塩（商品名：アンカロン） エトポシド（商品名：ラステット/ベプシド） エリスロマイシンステアリン酸塩（商品名：エリスロシン） カルバマゼピン（商品名：テグレトール） キニジン硫酸塩水和物（商品名：キニジン硫酸塩錠） ジアゼパム（商品名：セルシン） シクロスポリン（商品名：サンディミュン/ネオーラル） ジルチアゼム塩酸塩（商品名：ヘルベッサー） タクロリムス水和物（商品名：プログラフ） タモキシフェンクエン酸塩（商品名：ノルバデックス） テストステロンエナント酸エステル（商品名：エナルモンデポー） ニフェジピン（商品名：アダラート） ペラパミル塩酸塩（商品名：ワソラン） リドカイン塩酸塩（商品名：キシロカイン） |
新しい図解薬剤学改定3版ｐ365 一部改変
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酵素誘導
睡眠薬を飲み続けているとだんだん効かなくなってくる、という相談をよく受けます。
これは、薬の服用を繰り返すうちに、その薬の代謝酵素が誘導され活性が増えたからです。
酵素誘導を起こす化合物を誘導薬といい、その多くは脂溶性です。
薬を連用することで効果がだんだん減少してしまう現象を耐性と呼びます。この「薬に慣れてしまう」状況はよく起こるのですが、これは酵素誘導の作用の1つとされています。
酵素誘導を起こす代表的な薬は、フェノバルビタール（商品名：フェノバール）、カルバマゼピン（商品名：テグレトール）、フェニトイン（商品名：アレビアチン）などの抗てんかん薬、抗結核薬のリファンピシンです。
（例）抗てんかん薬はCYP2C9、CYP2C19、CYP3A4など多くのP450分子種を誘導するため、この酵素で代謝される薬（ワルファリン（商品名：ワーファリン）、カルシウム拮抗薬、シクロスポリン（商品名：サンディミュン/ネオーラル）など）の代謝を亢進させ、血中濃度が下がる。
（例）特にフェノバルビタールは多くのP450分子種を誘導するため、様々な薬の代謝を高めることに注意しなければならない。
（例）リファンピシン（商品名：リファジン）はCYP2C9、CYP2C19、CYP3A4という多くのP450分子種を誘導するため、ジアゼパム（商品名：セルシン）、ニトラゼパム（商品名：サイレース）、ジゴキシン（商品名：ジゴシン）、メキシレチン塩酸塩（商品名：メキシチール）、テオフィリン（商品名：テオドール）など多くの薬の代謝を亢進させる。
| 分子種 | 誘導薬 | 誘導を受けやすい薬物 |
|---|---|---|
| CYP1A1/1A2 | オメプラゾール（商品名：オメプラール） | テオフィリン（商品名：テオドール） プロプラノロール塩酸塩（商品名：インデラル） |
| CYP2B6 | フェノバルビタール（商品名：フェノバール） | ペントバルビタール（商品名：ラボナ） |
| CYP2C9/2C19 | フェノバルビタール（商品名：フェノバール） フェニトイン（商品名：アレビアチン） リファンピシン（商品名：リファジン） | トルブタミド（商品名：ヘキストラスチノン） フェニトイン（商品名：アレビアチン） フェノバルビタール（商品名：フェノバール） ワルファリン（商品名：ワーファリン） |
| CYP2E1 | エタノール イソニアジド（商品名：イスコチン） | エタノール ハロタン（商品名：フローセン） |
| CYP3A4 | カルバマゼピン（商品名：テグレトール） デキサメタゾン（商品名：デカドロン） フェニトイン（商品名：アレビアチン） フェノバルビタール（商品名：フェノバール） リファンピシン（商品名：リファジン） | ジアゼパム（商品名：セルシン） シクロスポリン（商品名：サンディミュン/ネオーラル） ジソピラミド（商品名：リスモダン） トリアゾラム（商品名：ハルシオン） ニフェジピン（商品名：アダラート） ヒドロコルチゾン（商品名：コートリル） ベラパミル塩酸塩（商品名：ワソラン） リドカイン塩酸塩（商品名：キシロカイン） ワルファリン（商品名：ワーファリン） |
新しい図解薬剤学改定3版ｐ389 一部改変
強い酵素誘導作用のある薬を併用している場合は、その薬を中止するときにも注意しなければなりません。
例えばフェノバルビタールとワルファリンを併用している場合、フェノバルビタールによってワルファリンの代謝が亢進しているため、通常量ではワルファリンは効きにくくなっています。よってワルファリンを普段より多く使用する場合もあります。
しかし、フェノバルビタールを中止すると代謝活性は除々に戻るため、ワルファリンの代謝量が落ち、逆に用量過多となってしまいます。結果、内出血などの副作用がおこりやすくなります。
酵素阻害
ある薬がP450分子種の働きを阻害することで、その酵素によって代謝を受ける薬の代謝が抑制され、薬効の増強や持続がおこることがあります。
これを酵素阻害といいます。
酵素阻害は酵素誘導と違い、ただ1回の薬物投与でも発現するため注意が必要です。
シトクロムP450を介した薬物相互作用の中で、シトクロムP450の酵素阻害は約70％を占めます。つまり、臨床的に重要な薬物相互作用の大部分は、酵素阻害で説明できます。
| 分子種 | 阻害薬 |
|---|---|
| CYP1A2 | ニューキノロン系抗菌薬（シプロフロキサシン（商品名：シプロキサン）、ノルフロキサシン（商品名：バクシダール）） フルボキサミン（商品名：ルボックス/デプロメール） |
| CYP2C9 | イソニアジド（商品名：イスコチン） サルファ薬（スルファメトキサゾール（商品名：バクタ） ※バクタはスルファメトキサゾールとトリメトプリムの合剤 |
| CYP2C19 | アミオダロン塩酸塩（商品名：アンカロン） オメプラール（商品名：オメプラール） フルボキサミン（商品名：ルボックス/デプロメール） |
| CYP2D6 | アミオダロン塩酸塩（商品名：アンカロン） キニジン硫酸塩水和物（商品名：キニジン硫酸塩錠） クロルプロマジン（商品名：ウインタミン/コントミン） シメチジン（商品名：タガメット） ハロペリドール（商品名：セレネース） プロパフェノン塩酸塩（商品名：プロノン） |
| CYP3A4 | アゾール系抗真菌薬（イトラコナゾール（商品名：イトリゾール）、クロトリマゾール（商品名：エンペシド）、ケトコナゾール（商品名：ニゾラール）、フルコナゾール（商品名：ジフルカン）） エチニルエストラジオール（商品名：プロセキソール） シメチジン（商品名：タガメット） ジルチアゼム塩酸塩（商品名：ヘルベッサー） マクロライド系抗菌薬（エリスロマイシン（商品名：エリスロシン）、クラリスロマイシン（商品名：クラリシッド/クラリス）） |
新しい図解薬剤学改定3版 ｐ391 一部改変
酵素阻害にも様々な様式があり、以下のように分類されています。
競合阻害
シトクロムP450が関与する薬物相互作用でもっとも多い酵素阻害様式です。
複数の薬が同じ酵素を取り合うことで起こるものであり、酵素に親和性の高い薬と低い薬が競合した場合には、低い薬の結合が阻害されることから代謝が遅れ、低い薬の血中濃度が上がります。
シトクロムP450は基質特異性が厳密でないことから、このような現象がおこるのです。
ただこの酵素阻害様式は、併用する薬がどのP450分子種で代謝されるかを調べることで、ある程度の予測ができます。
（例）オメプラゾール（商品名：オメプラール）とジアゼパム（商品名：セルシン）はCYP2C19で代謝されるため、ジアゼパムの血中濃度が上昇する。
（例）ジルチアゼム（商品名：ヘルベッサー）とシクロスポリン（商品名：サンディミュン/ネオーラル）はCYP3A4を取り合い、競合阻害を起こす。
（例）メトプロロール（商品名：セロケン/ロプレソール）とプロパフェノン（商品名：プロノン）はCYP2D6での競合により競合阻害を起こす。
（例）フルボキサミン（商品名：ルボックス/デプロメール）とラメルテオン（商品名：ロゼレム）の併用：フルボキサミンはCYP1A2を強く阻害するため、同酵素で代謝されるラメルテオンの血中濃度を上昇させる。また、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4に対する阻害作用の影響も考えられている。そのため、フルボキサミンとラメルテオンの併用は禁忌である。
シトクロムP450の活性中心であるヘム鉄への配位による阻害（シトクロムP450の分子種に非特異的）
イミダゾール環やヒドラジン基を持つ窒素原子含有化合物は、シトクロムP450の活性中心であるヘム鉄へ配位することにより、酵素阻害作用を示します。
この阻害は可逆的で、シトクロムP450の分子種に非特異的です。
イミダゾール環をもつく薬には、H2受容体拮抗薬のシメチジン（商品名：タガメット）や、アゾール系抗真菌剤のケトコナゾール（商品名：ニゾラール）、ミコナゾール硝酸塩（商品名：フロリード）、イトラコナゾール（商品名：イトリゾール）、フルコナゾール（商品名：ジフルカン）があります。
(例）抗真菌剤のケトコナゾール、ミコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾールは多くのP450分子種を阻害するが、特にCYP3A4に対する阻害作用が強い。CYP3A4によって代謝される薬との併用に注意しなければならない。
（例）シメチジンはどのP450分子種も非特異的に阻害する。そのため、安全域の狭い薬である、カルバマゼピン（商品名：テグレトール）、フェニトイン（商品名：アレビアチン）、テオフィリン（商品名：テオドール）、リドカイン塩酸塩（商品名：キシロカイン）、ワルファリン（商品名：ワーファリン）の血中濃度を上昇させ薬効を強める危険が高い。
薬の代謝物がシトクロムP450と複合体を形成し、シトクロムP450を不可逆的に阻害
ある種の薬は、その代謝物がシトクロムP450と複合体を形成し、P450を不可逆的に阻害します。
例えばエリスロマイシンステアリン酸塩（商品名：エリスロシン）などのマクロライド系抗生物質は、CYP3A4により特異的に代謝されるのですが、その代謝分解物（ニトロソアルカン）がCYP3A4のヘム部分と不可逆的に共有結合して、安定な代謝中間複合体（ニトロソ代謝物）を形成します。このように複合体を形成することで、CYP3A4を選択的に不活性化することが報告されています。
よってCYP3A4で代謝されるカルバマゼピン（商品名：テグレトール）、シクロスポリン（商品名：サンディミュン/ネオーラル）、ミダゾラム（商品名：ドルミカム）などは注意が必要です。
同様な阻害様式は、エチニルエストラジオール（商品名：プロセキソール）、クロラムフェニコール（商品名：クロロマイセチン）があります。
肝薬物代謝酵素以外の酵素による相互作用
肝臓の薬物代謝酵素（シトクロムP450）以外の酵素も様々な相互作用があります。
消化管における代謝による相互作用
シトクロムP450は肝臓だけでなく、小腸粘膜にも存在しています。
とくにCYP3A4はヒト小腸粘膜に広く分布しており、この酵素で代謝される薬に様々な影響を与えます。
（例）ケトコナゾール（商品名：ニゾラール）はCYP3A4を阻害するため、CYP3A4で代謝されるシクロスポリン（商品名：サンディミュン/ネオーラル）の代謝が遅れ、血中濃度が上昇する。
（例）リファンピシン（商品名：リファジン）はCYP3A4を誘導するため、シクロスポリンの代謝が早まり血中濃度が低下する。
ソリブジンとの併用
1993年に起こった5−FUなどのフルオロウラシル系抗がん剤と抗ウイルス薬ソリブジンとの薬物相互作用は、15人の死亡例が発生する重大な社会問題となりました。
ソリブジンは帯状疱疹に効果のある薬でした。フルオロウラシル系抗がん剤の治療を受けている患者は免疫力が低下し、帯状疱疹にかかりやすくなるため、ソリブジンは使いやすかったのです。
この相互作用の原因は、ソリブジン自体にあるのではなく、腸内細菌による代謝物ブロモビニルウラシルにあります。この代謝産物が5-FUの代謝酵素であるジヒドロチミン脱水素酵素を不可逆的に不活性化することで、5-FUの血中濃度を著しく上昇させ、白血病や血小板減少などの重篤な血液障害を発生させました。
アロプリノール（商品名：ザイロリック）とアザチオプリン（商品名：イムラン/アザニン）、メルカプトプリン水和物（商品名：ロイケリン）との併
用
アロプリノールはキサンチンオキシダーゼ阻害により尿酸の生成を抑制するため、高尿酸血症に用いられる薬です。
この薬は白血病治療薬であるアザチオプリン、メルカプトプリン水和物の代謝を阻害することで、骨髄抑制作用を増強します。
MAO阻害薬（セレギリン塩酸塩（商品名：エフピー）との併用
MAO阻害薬のセレギリン塩酸塩は交感神経終末のMAOを阻害することで、ノルエピネフリンなどの神経伝達物質の代謝を抑えます。
また、ドパミンもMAOによって代謝されるため、ドパミン量を増やす目的としてパーキンソン病にも用いられます。
セレギリン塩酸塩は、チラミン、アンフェタミン、エフェドリンなどの間接的に交感神経を興奮させる作用をもつ薬と併用した場合、血圧の急上昇（高血圧クリーゼ）をまねくことがあります。
チラミンはチーズ、赤ワインなどにも含まれているので飲食物にも注意すべきです。
また、MAO阻害薬と三環系抗うつ薬、経口血糖降下剤、麻酔性鎮痛薬（特にペチジン）との併用で、これらの代謝が抑制されることがあります。
ドパ脱炭酸酵素阻害薬（ベンセラジド、カルビドパなど）とレボドパ（商品名：ドパストン/ドパゾール）の併用
酵素阻害による相互作用を、薬の効果を高める目的で用いられているケースもあります。
レボドパは代謝されてドパミンとなり、パーキンソン病に効果をしめします。ドパミンは血液脳関門を通過できないため、いったんレボドパの状態で投与するのです。
しかし、レボドパは全身に分布することで様々な副作用を起こし、またほとんどがドパ脱炭酸酵素によって分解されてしまいます。そこでドパ脱炭酸酵素阻害薬のベンセラジド、カルビドパと併用することでレボドパの代謝を抑え、効果をあげています。
医薬品としてはレボドパとドパ脱炭酸酵素阻害薬の配合剤が販売されています。マドパー（レボドパ・ベンセラジド配合剤）、ネオドパストン（レボドパ・カルビドパ配合剤）などがあります。
アルコール脱水素酵素阻害薬（ジスルフィラム（商品名：ノックビン）、シアナミド（商品名：シアナマイド））とアルコール
アルコール依存症にも、酵素阻害を利用した医薬品が用いられています。
アルコールは肝臓でアセトアルデヒドになり、さらにアルコール脱水素酵素によって酢酸になります。
お酒に弱い人はアルコールを服用することで気持ち悪くなることがありますが、その原因はアセトアルデヒドです。アルコールを代謝する酵素活性が弱いため、アセトアルデヒドを酢酸にすることができす、体内にアセトアルデヒドが蓄積してしまうのです。
アセトアルデヒドは毒性の強い物質であり、顔面紅潮、嘔吐、心悸亢進などを引き起こします。
ジスルフィラムはアルコール脱水素酵素を阻害することでアセトアルデヒドを蓄積させ、気持ち悪さを作り出すことで「お酒を飲みたい」という衝動を抑えます。
医薬品としては、ノックビン原末（ジスルフィラム）、シアナマイド内用液（シアナミド）があります。
